《科学》：近200名学者联合找到冠状病毒共同弱点

新冠病毒（SARS-CoV-2）、SARS病毒（SARS-CoV-1）和MERS病毒（MERS-CoV）这三种致命冠状病毒存在着共同的弱点，这可能有助于科学家们找到针对冠状病毒的通用方法。当地时间10月15日，顶级学术期刊《科学》（Science）在线发表的一篇论文为人类对付冠状病毒提供了一丝希望。值得一提的是，该论文由来自美国、法国、德国等6个国家14家机构的近200名研究人员合作完成，论文题目为“Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms”。

论文指出，过去的20年时间里，全球遭遇了三种与冠状病毒感染相关的致命性人类呼吸综合征：2002年的严重急性呼吸综合征（SARS）、2012年的中东呼吸综合征（MERS）和2019年的COVID-19。这三种疾病分别由人畜共患冠状病毒SARS-CoV-1、MERS-CoV和SARS-CoV-2引起。其中由SARS-CoV-2引发的COVID-19疫情仍在全球蔓延，目前已导致3800多万确诊病例和100多万人死亡。

上述近200名科学家联合完成的这项最新研究确认了冠状病毒之间的共性，并提供了几个共同的细胞过程和蛋白质靶点。他们认为，这些应该被视为当前和未来大流行病治疗干预的靶点。基于研究人员之前发表在学术期刊上的一些工作，研究团队利用生化、蛋白质组学、基因、结构、生物信息学、病毒学和影像学方法综合研究了SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV，识别这些冠状病毒的保守目标蛋白和细胞过程。

利用SARS-CoV-2病毒蛋白如何与目标人类宿主细胞蛋白相互作用的图谱，研究团队构建了SARS-CoV-1和MERS-CoV的蛋白质-蛋白质相互作用图谱，突出了三种冠状病毒共有的几个关键细胞过程。

研究团队认为，这些共同途径和蛋白靶点是针对这一流行病和未来流行病的治疗干预的高度优先靶标。

更重要的是，研究团队发现线粒体外膜蛋白Tom70与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2蛋白Orf9b均有相互作用。Tom70通常参与线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)的激活，对抗病毒先天免疫反应至关重要。Orf9b通过与Tom70的底物识别位点结合，抑制Tom70与热休克蛋白（Hsp90）的相互作用，这在干扰素通路和病毒感染后诱导细胞凋亡中具有关键作用。

研究团队还利用冷冻电镜（cryoEM）对相互作用进行了表征。他们发现了一个值得注意的现象，Orfb9在通常情况下形成二聚体，完全由β链折叠组成，在与Tom70结合后则变成了α螺旋形式，这表明病毒蛋白有很高的灵活性。

利用结合蛋白的结构图像，研究团队还发现与Hsp90相互作用的一个关键残基发生了变化，这表明Orf9b可能通过Tom70调节免疫应答、干扰素和凋亡信号的关键方面。他们指出，Orf9b-Tom70相互作用的功能意义和调节需要进一步的实验说明。不过，这种在SARS-CoV-1和SARS-CoV-2之间保守的相互作用，可能具有作为泛冠状病毒治疗靶点的价值。

以三种冠状病毒相互作用组为指导，研究团队对每种病毒假定的宿主蛋白进行CRISPR和RNA干扰(RNAi)敲除，并研究这些蛋白的缺失如何改变SARS-CoV-2感染人类细胞的能力。

他们确定了73种蛋白对病毒复制非常重要，并使用这一列表来优先评估候选药物。其中包括炎症信号分子IL-17受体，在此前的很多研究中它已被确定为新冠肺炎严重程度的重要指标；前列腺素E2合酶 (PGES-2)，在三种病毒中与均Nsp7蛋白有功能性相互作用；以及非阿片类受体sigma-1，能与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的Nsp6相互作用，研究团队此前也通过试验表明这是一个很有前途的药物靶点。在上述研究和数据的基础上，研究团队对约74万新冠患者的治疗进行了回顾性分析。

他们发现，在门诊患者中，新使用以PGES-2为靶点的非甾体抗炎药(NSAID)吲哚美辛(indomethacin)的患者比使用不以PGES-2为靶点的非甾体抗炎药塞来昔布(塞来昔布)的患者需要住院或住院治疗的可能性更小。

而在住院病人中，研究团队比较了典型的抗精神病药物和非典型的抗精神病药物的有效性，前者对受体sigma-1有活性，后者则没有。与非典型抗精神病药物的新使用者相比，使用典型抗精神病药物的新使用者有一半发展到需要机械通气的程度。他们指出，典型的抗精神病药物可能会有明显的副作用，但是还有其他靶向sigma-1的药物存在，而且更多的药物仍在开发中。

“这些分析表明，生物和分子信息可以实际转化为针对COVID-19和其他病毒性疾病的治疗。”欧洲分子生物学实验室、欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）小组组长、论文通讯作者之一Pedro Beltrao教授说，“在相对无害的冠状病毒出现了一个多世纪之后，过去的20年时间里，我们遭遇了三种致命的冠状病毒。通过跨物种的研究，我们有能力预测可能有效治疗当前疫情的广谱冠状病毒疗法，我们相信这也将为未来的冠状病毒提供有前景的疗法。”