《自然》首次发表新冠论文：武汉病毒所确认病毒进入细胞路径

北京时间2月3日傍晚，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）以“加快评审文章”(Accelerated Article Preview)形式在线发表了中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队关于新型冠状病毒（2019-nCoV）的研究论文，该论文于2020年1月20日提交，1月29日被期刊接收，最终在线发表于2月3日。这也是《自然》首次以正式论文的形式刊发关于2019-nCoV的研究。

石正丽团队对最早在中国武汉引发呼吸系统疾病暴发的一种新型冠状病毒进行了鉴定和表征，揭示了其与严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒的相似性。研究团队发现了新型冠状病毒来源于蝙蝠的证据，但是此次爆发的动物来源尚待确认。武汉病毒所还确认了2019-nCoV进入细胞的路径与SARS冠状病毒一样，即通过ACE2细胞受体。

过去的20年里，冠状病毒已经引发了2次大规模的流行病：严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）。此前已有研究发出提示，主要存在于蝙蝠体内的严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARSr-CoV）可能会导致未来疾病的爆发。

研究团队报道了中国湖北武汉发生的一系列未确诊（论文完成时）的肺炎疫情。这些病人的典型临床症状是发热、干咳、呼吸困难、头痛和肺炎。疾病的发生可导致肺泡损伤引起的进行性呼吸衰竭，甚至死亡。

论文中提到，临床医师最早根据临床症状及体温升高、淋巴细胞、白细胞减少(有时为正常)、胸片新发肺部浸润、抗生素治疗3天后无明显改善等标准，将这些患者确定为病毒性肺炎。大多数早期病例与华南海鲜市场有接触史，但现在该病已发展为人传人。

据目前的官方通报，该疫情患者于2019年12月首先被发现，此后疫情已蔓延至中国其他地区及海外，起源或为中国湖北武汉华南海鲜市场。

截至2月2日24时，国家卫生健康委收到31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告确诊病例17205例（北京市核减3例，江西省核减1例），现有重症病例2296例，累计死亡病例361例，累计治愈出院病例475例，共有疑似病例21558例。累计收到港澳台地区通报确诊病例33例：香港特别行政区15例，澳门特别行政区8例，台湾地区10例。

石正丽团队分析了7例重症肺炎患者的样本，其中6人为武汉海鲜市场内的卖主或运货人员，该海鲜市场在2019年12月首次发现病例。

2019-nCoV基因组

考虑到疫情发生在冬季，以及与SARS一样同样暴发于市场，研究团队在拿到样本后首先对样本进行测试（pan-CoV PCR primers），结果显示5个PCR阳性。随后采用新一代测序(NGS)的宏基因组学分析方法，对支气管肺泡灌洗液(BALF)中收集到一个样本(WIV04)进行分析，以确定潜在的病因。该基因组序列与SARSr-CoV的序列一致性有87.1%。

通过从头组装和靶向PCR，研究团队获得了一个29891bp的冠状病毒基因组，其与SARS-CoV BJ01 (GenBank登录号AY278488.2)的序列同源性为79.5%。

1月14日，世界卫生组织（WHO）正式将造成武汉肺炎疫情的新型冠状病毒命名为“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”，研究团队在论文中也暂定其为2019-nCov。随后，使用NGS和PCR从其他4例患者中均获得了2019-nCoV全长基因组序列(WIV02、WIV05、WIV06和WIV07)，它们之间的同源性在99.9%以上。

2019-nCoV基因组由冠状病毒常见的6个主要开放阅读框(ORFs)和一些其他辅助基因组成。进一步分析表明，2019-nCoV与SARS-CoV的序列同源性不足80%。

不过，研究人员发现7个被鉴定和测序出的非结构性蛋白也存在于SARS冠状病毒中，表明该病毒是一种与SARS相关的冠状病毒。

研究团队进一步将2019-nCoV基因组与实验室早期检测的冠状病毒的部分基因序列进行比较，发现该病毒与来源于中国菊头蝠样本的一株冠状病毒（RaTG13 ）的基因相似，两种病毒序列一致性高达96.2%。

患者样本分子和血清学调查

同时，研究团队确认了2019-nCoV进入细胞的路径与SARS冠状病毒一样，即通过ACE2细胞受体。感染2019-nCoV的病人体内的抗体显示出在低血清稀释度下中和病毒的潜力，但是抗SARS病毒抗体是否能与2019-CoV交叉反应，仍需用从SARS病毒感染中痊愈的病人的血清来确认。

作者还开发出了一种可以将2019-nCoV与其他所有人类冠状病毒区分开的测试。

这项研究还表明，最有可能的病毒传播途径是通过个体的呼吸道，不过作者也指出其他途径也有可能，仍需更多患者数据来进一步研究传播途径。

研究团队最后强调，2019-nCoV与此次疫情之间的联系还没有经动物实验证明，尚未充分符合科赫法则。团队也尚不知道这种病毒在宿主之间的传播规律，目前来看来这种病毒在人与人之间传播的可能性越来越大。同时应该密切监测病毒是否继续演变成更强的毒性。

由于缺乏特异性治疗，考虑到SARS-CoV与2019-nCoV之间的相关性，研究团队认为，一些针对SARS-CoV的药物和临床前研究疫苗可能适用于该病毒。从长远来看，应准备广谱抗病毒药物和疫苗，以应对未来这类病毒群引起的新发传染病。

研究团队同时强调，最重要的是，应该严格限制野生动物的驯化和消费。

值得注意的是，石正丽团队也是中国SARS病毒的源头攻克团队。2017年，石正丽等人在追寻、研究13年之后，终于在云南昆明地区一个小山洞里的蝙蝠身上发现了SARS病毒所有基因组成，基本完成了对SARS病毒的溯源工作。而此前，一度被认为是SARS“罪魁祸首”的果子狸实际上只是中间宿主，并非病毒源头。

此前的1月23日，石正丽团队也已率先在bioRxiv预印版平台上发表Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin，揭示武汉新型冠状病毒nCoV-2019与一种蝙蝠中的冠状病毒的序列一致性高达96%。

据中国科学院武汉病毒研究所官网消息，1月21日，根据疫情快速处置与应急在科技方面的迫切需求，湖北省科技厅启动了“2019新型肺炎应急科技攻关研究项目”，成立了新型肺炎应急科研攻关研究专家组，武汉病毒所研究员石正丽任组长。

注：A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature (2020). 论文地址为 https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7