用基因编辑技术对抗HIV，可能吗？

11月26日，来自南方科技大学的科学家贺建奎宣布，一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生。这对双胞胎的一个基因经过修改，使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿新型基因疗法。然而，关于该项目是否符合法律规定以及是否存在技术上的风险，目前引起了较大争议。《重新设计生命》是一部全面介绍基因组编辑技术的科普著作。牛津大学细胞分子学教授约翰?帕林顿从人类最初的基因工程研究开始，全面讲述了基因工程的发展，基因组编辑技术在生物育种、临床治疗、农业、科研领域的运用以及未来的发展。以下摘自书中第七章节，有删节。

自从首次发现基因和人类疾病的关系以来，能够改正具有“缺陷的”基因就一直是医学界的梦想。然而，即使对于研究得比较清楚的单基因疾病，基于传统转基因方法的基因疗法也远非一个成功的故事。

其中的障碍主要有两个，其中一个是，把基因构件送到身体组织内并让它穿过细胞膜的困难。虽然病毒可以有效地把基因构件运入细胞，但使用病毒本身会有一定的风险。另一个困难是缺少一种能够精确修改目标细胞基因组的技术。

传统的基因疗法意味着要把一个外源 DNA 构件随机插入宿主细胞的基因组，这样做有可能会扰乱宿主的基因组，比如可能会激活原癌基因（即导致癌症的基因），对身体造成破坏。而且，它只对治疗囊性纤维化这样由缺少某个基因产物而导致的隐性遗传病有用，却不能治疗亨廷顿病等显性遗传病，因为显性遗传病是因为有缺陷的基因产物扰乱了正常的细胞功能而导致的。

因为基因组编辑技术，特别是正迅速跻身主流技术行列的 CRISPR/CAS9，还是非常新的发明，对于它能否作为治疗人类疾病的一种策略，我们的评估还处于最初阶段，它的全部潜力尚待发掘。不过，我们已经看到了一些很有希望的迹象。虽然基因组编辑技术的医疗潜力目前还主要是在小鼠模型中证明的，但令人鼓舞的是，现在在治疗儿童白血病方面已经有了一些正在进行的临床试验。

我们也许可以通过用基因组编辑把自然产生的保护性突变引入人们体内，来对抗感染性疾病，特别是HIV。HIV 自从在20 世纪80 年代进入公众视野以来，已经感染了约7 800 万人，已导致 3 900 万人死亡。

众所周知，HIV 的致死性是因为它会阻碍免疫系统正常工作，使患者容易受到很多其他感染原的侵害，即所谓的“获得性免疫缺陷综合征”，也就是艾滋病。艾滋病在世界的一些地区仍然是主要的死亡原因，特别是撒哈拉以南的非洲，那里的人约有71% 已感染了 HIV。

一般而言，对抗病毒感染的最成功的方法是疫苗。不幸的是，HIV对疫苗的抵抗力很强，因为它突变得太快，人体的免疫系统要不停地与之斗争才能跟上它的脚步。而且，HIV 可以藏匿到细胞之内，还会使保护我们免受感染的免疫系统丧失功能，这两点也是这种病毒如此 致命、难以攻克的原因。

一系列抗HIV 药物的发明可谓艾滋病治疗方面的一大进步，尤其是阻断HIV的反转录酶和蛋白酶的药物——HIV 需要使用蛋白酶来变成成熟的、有感染性的病毒颗粒。抗 HIV 药物发明的成功意味着HIV 感染不再等于对人宣判死刑。现在，如果确诊得足够早并按照“鸡尾酒疗法”服用多种药物，一名艾滋病患者可以度过漫长和充实的一生。

2013 年全世界共有150 万人死于艾滋病，这种居高不下的死亡人数主要是由于在产生大多数死亡病例的发展中国家里，人们缺少获得药物的途径，而一般意义上的贫穷和缺少适当的医疗服务也是原因之一。

尽管现有的抗HIV 药物取得了一些成功，人们还在继续寻找更有效的疗法。原因很多，比如，虽然药物能够约束HIV，防止病毒破坏免疫系统，但无法把病毒从体内彻底消灭。这中间的部分原因是像我们在第二章看到的，HIV 这样反转录病毒会把自己的基因组整合入宿主细胞的基因组中，那么感染者一旦停止药物治疗，已整合的病毒就有可能重新被激活。这就意味着，目前，艾滋病患者需要终身服用“鸡尾酒疗法”的药物，这种疗法不仅从医疗保障的角度上非常昂贵，还有产生耐药性和副作用的风险。

基因组编辑技术通过很多重要的方式为治疗HIV 提供了新的可能性。其中一种方式是对HIV 通常所感染的免疫系统的细胞进行遗传修饰，使患者对病毒产生抵抗力。这种策略是试图模拟在极少数能抵抗 HIV 的人中所发现的自然遗传差异。人们发现，一些妓女或与人共享过针头的吸毒者虽然曾与病毒反复接触，却一直没有感染HIV。

研究表明，这些人天然的免疫力存在的关键，是他们的趋化因子受体 CCR5 基因的功能有缺失，这个基因正常情况下是白细胞分化抗原4 受体（CD4）的辅助受体。

HIV 通常是通过CCR5 和白细胞分化抗原4 受体的“分子大门” 进入人体免疫系统的T 细胞的（见上图）。在极少数不产生有功能的 CCR5 蛋白的人体中，病毒无法从中进入，也就无法感染 T 细胞，并破坏免疫系统，因此人体的免疫系统就可以及时清除病毒。令人惊惊叹的是，柏林的医生发现给患者移植天生具有HIV 抵抗力的人的骨髓可以治愈艾滋病。至少它对一个人起效了——蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），一名2008 年接受此项治疗的艾滋病患者，据报告说他自此再也没有检出过病毒。布朗是幸运的，因为他体内组织表面的 MHC（我们在第五章讲到过它在器官移植排异反应中扮演的角色）与供体相匹配。不幸的是，大多数HIV 患者并没有匹配的供体。但是， 2014 年 11 月进行的一项研究显示，在患者的 T 细胞中删除 CCR5 也许可能消除体内的 HIV，治愈艾滋病。

这项研究是由哈佛大学的查德·考恩（Chad Cowan）和德里克·罗 西（Derrick Rossi）领导的，他们用CRISPR/CAS9 基因组编辑技术在 体外培养的人骨髓细胞中敲除了CCR5，然后用一种混合试剂把它们诱导发育为T 细胞。考恩说：“实验表明，我们可以非常有效地敲除CCR5……细胞仍然保有正常功能，而且我们做了非常非常深度的测序分析，确认了基因组内没有无意造成的其他突变，所以这种方法看起来是比较安全的。”

这意味着我们也许可以取出患者的骨髓细胞，用基因组编辑技术敲除它们的CCR5，然后把修改后的细胞导回患者体内，希望这些细胞能把HIV 彻底从体内清除。研究者下一步的计划是在动物模型中测试这个策略。“现在有一些非常好的小鼠模型，可以把它们植入人类免疫系统，然后用HIV 感染它们，”考恩说，“我们可以 把我们修改过的细胞放入小鼠体内，看它们会不会保护小鼠免受HIV 的感染。”

事实上，用ZFN 对 CCR5 进行基因组编辑已经在人类艾滋病治疗中投入使用了。2014 年 3 月，加利福尼亚州里士满的桑加莫生物科学公司发表了用这种方法来处理12 名艾滋病患者的细胞的临床试验的结果。研究者先在患者的T 细胞中打靶CCR5，再把处理过的细胞放回患者体内。实验结果是阳性的——在结果公布之时，一半的参与者已经可以停止服用抗病毒药物了，而且根据桑加莫的报告，他们已经用这种方法治疗 70 多名患者了。

打靶CCR5 代表着用基因组编辑技术治疗HIV 的一种方式，而另外一种方式是直接灭活病毒本身。很多研究已经表明 CRISPR/CAS9 可以用来切除被感染细胞的基因组中的病毒DNA。

比如，2014 年 7 月， 费城的天普大学的卡迈勒·哈利利团队展示了他们可 以用这种方法从多个人类细胞系中完全移除HIV 基因组，其中包括一个从免疫系统的T 细胞衍生出的细胞系。“我们对于这个结果高兴极了，”哈利利说，“看到这个系统真的能从高度折叠的染色体的 DNA 上识别病毒的单个拷贝，然后精确地切除这个区域，简直感觉有点儿超 乎想象。”2015 年 3 月，索尔克生物研究所的胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特团队也报告他们成功从体外培 养的人类T 细胞中消除了HIV。伊斯皮苏亚·贝尔蒙特相信，他们的发现表明“通过在病毒生命周期的早期消灭它，我们可以一举防止它对人类细胞的感染，这个原理与传统疫苗生效的方式有些类似”。

研究者现在在研究这项技术是否可以防止HIV 通过改变自己的DNA 序列而产生耐受性。“HIV可能突变得非常快，”参与此研究的廖信凯说，“如果我们同时打靶多个区域，就降低了病毒产生抗性的概率。”

图 视觉中国

未知的风险

用基因组编辑技术来我们想要的特征的“定制婴儿”就算有可能，也绝不是一件简单的事。然而，我们也应该考虑，我们对遗传在塑造一个人中的作用有更加清晰的认识，还有基因组编辑技术、光遗传学、干细胞技术、合成生物学在未来可能会给人类带来怎样的转变。

比如，如果我们真的证明可以用基因组编辑技术创造出为需要器官移植的人提供心脏、胰脏、肺、肝的猪，会怎么样呢？或者创造出能提供真正人类器官的猪人嵌合体？这会不会意味着人类的生命会被极大地延长呢，因为一个人有任何关键的器官坏掉了，都可以通过再做一次移植来解决，所需要的钱可能只比在肉店买几块猪排多一点儿？如果这种策略成为医学中的家常便饭，它会不会改变我们对人类生存意义的理解，还是说这种获取备用器官的方式与装一个助听器或者心脏起搏器差不了多少？

当然，我们仍然还有那个问题，如果那个对于每个人都是独一无二的人类器官——大脑衰竭了会怎么样。因为即使我们可以通过连续不断地移植遗传改造过的心脏、肝脏、肾脏和肺来极大地延长人类的寿命，但如果没有复原脑的方法，这些东西可能都用处不大。我们对像阿兹海默症这样的神经退行性疾病越来越熟悉，它们能够夺走老年人的思维能力和他们大部分的个人特征。随着人们寿命的延长除非我们能找到更好地理解和治疗各种痴呆症的方法，否则这些问题可能只会越来越严重。

在修改人类细胞或者为人类健康与疾病建立动物模型的方面，新的生物科技能被允许走多远，也是一个问题。我们在本书中考虑过一种令人兴奋的可能性，就是这些技术可能会带来对于心理疾病的更好的治疗方案。

目前，治疗心理疾病可用的药物还远远不合我们的心意。事实上，伦敦帝国理工学院神经科技中心主任西蒙·舒尔茨 ，认为我们现在的策略有根本性的问题，“因为找到既能够打击目标病症，又不影响其他功能的新化合物的难度正呈指数级 上升”。相反，舒尔茨提到了像光遗传学这样的技术，它也许可以在基因组编辑过脑细胞之后在人身上应用。“这个方法不需要与光一起使用，”他说，“我们可以给神经元一种类似的对药物的敏感性，让它能 被药物激活。我可以预见到它在未来会成为一种非常强大的方法。”

事实上，这种策略可能会在医学中有巨大的潜力，但也有同样大的被滥用的潜力。“某一天我们会有一种把侵入性的植入物放到人脑中、赋予他们新的感觉的技术，”舒尔茨说，“我能想象到军队会想要做这件事。我们可能会认为他们做的某些事是不道德的，但在另一方面，如果有一名需要使用这种植入物的四肢瘫痪的患者，我们就有了一个在伦理上很有说服力的例子，因为我们想让他们能够控制自己的身体，从而独立地生活。为什么有人会想要阻止别人获得正常的身体功能 呢？为什么？”

现在，我们已经谈到了对人脑细胞进行遗传改造的前景，如果没有很多人想要在此时或者比这早得多的时候喊停的话，我倒是会非惊讶。但是，舒尔茨提出了一个合理的论点，他请我们考虑，我们对于什么东西是“可接受的”这个观念，在几十年后和今天是否会有不同。他说：“看一看 ‘隐私’这个概念吧。想一想我们的曾祖父母会怎样应对我们现在在网上自我暴露的程度，他们可能永远都不会考虑这 样做。现在，人们认为可接受的东西，和2035 年可接受的东西，可能完全不同。我们是为现在的伦理观念开发技术，还是为2035 年的呢？”

不过，在任何民主的社会中，如果人们的观点要发生变化，它一定需要建立在最大程度的公开讨论之上。虽然基因组编辑技术或干细胞技术为医疗领域所提供的前景非常激动人心，但我们还需要多想一想用这种彻底不同的疗法治疗人类患者可能产生的安全问题和伦理问题，还有用这些新技术建立疾病模型的过程中的动物福利问题。对于基因组编辑技术是否应该被用来修改人类生殖细胞的问题，

人们有很多不同的观点，我们在本书中已经多次讲到。有些人表示强烈反对，而有些人争论道，在一些情况下，它可以成为一种治疗疾病的合理方法。我们也已经看到，一些人甚至认为，如果安全性能够得到证明，那么用基因组编辑人类生殖细胞的方法来“增强”人类物种也是很合理的。

此时此刻，我们还很难找到任何会提出用这种方式来 使基因组编辑技术产生实用价值的人，但谁又知道5~10 年之后的情形会如何呢，说不定基因组编辑技术的防故障能力越来越强，我们解读基因组的能力也越发精进。同时，对于与我们亲缘关系最近的灵长类的遗传修饰，会不会使“人”的定义开始模糊呢？我们能提出的社会学问题与科学问题一样多，而正因为它们是与我们每个人都息息相关的问题，我们应该在一场深远的、建立在对科学原理充分知情的公众辩论中讨论它们。希望这本书能够成为一个有帮助的起点。

本文摘自《重新设计生命》，中信出版·前沿社2018年5月版，有删节